抗病毒性肺炎国家一类新药AKJ-2

研究意义和必要性：

当前在医院死亡率最高的是肺部感染。死亡率前二名的脑血管病、肿瘤等垂危病人最后会大部分并发肺部感染，并直接死于抗生素也救治不了的病毒性或真菌性肺炎。在美国，170万人因肺炎住院治疗，住院病人的病死率高达13.6%。中国每年死于呼吸道感染就有150万人，加上其它基础性疾病并发呼吸道感染致死者超过300万人。在普通感冒中病毒性感染占90%以上，仅普通（非SARS型）冠状病毒感染引起的感冒就占10—30%；抗病毒药是国际市场增长最快的药物。约有50亿美元的国际市场份额。1998年世界抗感染药物市场总销售额达400亿美元，约占全球治疗性药物市场总销售额的10％。抗病毒药居第二位（约55～56亿美元）；抗病毒药物销量年增长率为2位数；抗病毒药品巨大的需求缺口。抗病毒药之所以未在当今药品市场占据最大份额是因为人类至今没有找到克制病毒的特效药物。现在抗生素（抗细菌）的品种达数百种，而抗病毒的化学药（西药）总共只有30多种，并且广谱药少，低毒药少。研制抗病毒特效药是当前医药科技界的首要任务。AKJ-2的目标就是成为一个广谱抗病毒性肺炎的特效药。

当前现状：

急性呼吸道感染中，病毒感染占90％，而病毒感染则以上呼吸道为主，有普通感冒、咽炎、喉-气管-支气管炎、细支气管炎、婴儿 疹性咽峡炎（herpangina）以及流行性胸痛（pleurodynia）等。引起肺炎的病毒不多见，其中以流行性感冒病毒为常见，其它为副流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒和某些肠道病毒，如柯萨奇、埃可病毒等，以及单纯 疹、水痘-带状 疹、风疹、麻疹等病毒。婴幼儿还常由呼吸道合胞病毒感染产生肺炎。在非细菌性肺炎中，病毒感染约占25％～50％，近年来由于免疫抑制药物广泛应用于肿瘤、器官移植，以及艾滋病的发病人数逐年增多等，单纯 疹病毒、水痘-带状 疹病毒、巨细胞病毒等，都可引起严重的肺炎。病毒性肺炎为吸入性感染，通过人与人的飞沫传染，主要是由上呼吸道病毒感染向下蔓延所致，常伴气管-支气管炎，家畜如马、猪等有时带有某种流行性感冒病毒，偶见接触传染。粪经口传染见于肠道病毒，呼吸道合胞病毒通过尘埃传染。器官移植的病例可以通过多次输血，甚至供者的器官引起病毒。血行播散的病毒性肺炎并不伴气管-支气管炎。抗生素治疗无效。

　　目前，尚无理想的抗病毒药物，故病毒性肺炎的治疗主要是对症治疗，现临床常用的抗病毒制剂有下列几种：

(1)三氮唑核苷(商品名为病毒唑)； (2)干扰素；

现代药理研究证实，许多中药具有良好的抗病毒作用，从传统中药中筛选抗病毒的新药有效成分是一条充满希望的选择，AKJ-2就是这一选择的良好实例。

AKJ-2对于SARS流行病的控制：

对SARS流行病的控制，需要开发可靠的抗病毒药。当前普遍认为联合应用利巴韦林和类固醇可提高一些SARS病人的疗效LeePoutanenTsang，然而美国的临床医生认为利巴韦林对于SARS病毒没有疗效，而类固醇的使用只能抑制免疫力，并易产生二次感染，北京各治疗SARS的指定医院的临床结果也显示了此种合并用药治疗对于患者肝功能的损伤和CD4、CD8细胞的伤害，没有观察到像香港医生应用的那种效果Hsu。

SARS病人死亡后肺的组织病理评估显示：1）有肺部损伤：包括透明膜形成，单核炎性细胞间质浸润，肺细胞在肺泡内脱落，Ksiazek也发现散在的局灶性粘液样成纤维组织，肺泡间质隔膜轻微增厚伴轻微的单核细胞浸润。2）免疫系统：脾检查示大片状缺血性坏脉鞘死和一些不典型淋巴细胞位于外周动脉鞘。3）其它：多器官的损伤。

从已有的治疗经验来看，有效的抗病毒药物、免疫抑制剂、抗生素是药物治疗的主要措施。病人死后的组织病理改变显示出免疫器官的萎缩，预示在病程中出现继发性的混合感染。各组织病原体检查的结果显示，除检测到病毒颗粒外，还检测到支原体样颗粒。除肺部病毒样颗粒多于支原体样颗粒，其他器官的支原体样颗粒均比病毒样颗粒多。 根据香港大学对淘大花园75例SARS病人按照标准联合治疗方案进行的3周研究证实病毒载量在第10天时达到峰值，第15天时则降低到可接受水平。因此只有在SARS患者病毒载量达到峰值前使用有效的抗病毒药物方可大大降低死亡率和提前治愈病人。

由以上分析可以看出，具有广谱的抗病毒和抗细菌、真菌作用的药物，将对SARS的治疗产生重要作用。

AKJ-2是北京金本草中药科技发展有限公司的科研人员从中药中提取的单一化学成分，体外药效试验显示有广谱的抑制和杀灭细菌、真菌和病毒的作用。理论上该化合物有可能成为一种有效的预防和治疗SARS感染及其SARS并发症的药物。

AKJ-2作为“克毒胶囊”（北京金本草中药科技发展有限公司研制，在SARS疫情流行期间被北京市药监局特批，以北京胸科医院名义申报临床的医院制剂）的有效成分，在北京市药监局的大力支持下，已获准进入治疗SARS的临床实验，成为目前国内唯一批准临床的直接作用于SARS病毒的新药。临床结果表明“克毒胶囊”对SARS 感染患者显示了确切的疗效，对SARS感染早期的患者，疗效更为突出，证明其在患者病毒载量达到峰值前使用能及时控制患者病情，达到提前治愈。已有的临床结果已能证实AKJ-2作为一种能有效治疗SARS的新药的可行性。

AKJ-2在抗SARS治疗药物项目中的作用：

SARS已经成为全球健康的公害，它的高度传染性令人震惊，国内外不同机构正在进行着为评价潜在的抗SARS-CoV 病原体的试剂而努力。利巴韦林、病毒唑是一个广谱的制剂它能够灭活多种RNA病毒(Tam)，已被应用于临床确诊的SARS病人，但它在细胞外似乎缺乏效率。

美国约翰斯·霍普金斯大学药物研发专家弗莱雷教授领导的一个研究小组，已独立识别出非典病毒的一个蛋白酶，并正在以此为基础展开非典药物的研究开发。

国内用于临床试验的药物主要是干扰素类和防止急性肺损伤的药物。针对SARS病原体的新治疗药物未见临床应用报道。

北京金本草中药科技发展有限公司开发的AKJ-2是中药中提取的单一化学成分，体外试验中，有抗逆转录酶和整合酶的作用，对AIDS和HIV病毒均有抑制作用；并显示出对细菌、真菌和支原体的广谱杀灭作用；其对于乙型肝炎病毒的。作为“克毒胶囊”的有效成分，在抗SARS的临床研究中显示出确切疗效，全部病人都痊愈出院，没有表现出明显的近期不良反应。

如能对AKJ2在适当的SARS动物模型上全面评价其疗效，深入研究和分析其作用机制，对药物代谢、毒性等全面进行评价，有可能开发国内对抗SARS感染的特效药物。

目前进展情况：

已完成的研究工作如下：

⑴ 药学研究部分：已完成。

① 完成了化合物AKJ-2的筛选，完成了AKJ-2标准品和对照品的四大光谱鉴定，完成了AKJ-2结晶和粉末的X光衍射研究，完成了AKJ-2的化合物热差分析研究，确证了AKJ-2的化学结构。

② 完成了AKJ-2的生产工艺研究，确立了AKJ-2的提纯技术、生产工艺；完成了AKJ-2的质量研究，建立了AKJ-2的标准品质量标准、原药材的质量标准、粗提物的质量控制方法与标准和原料药的质量控制方法与标准。

③ 完成了AKJ-2的原料药稳定性研究。

④ 完成了AKJ-2的制剂研究，确立了AKJ-2的剂型。建立了AKJ-2制剂的质量控制方法与标准。

⑤ 完成了AKJ-2制剂的稳定性研究。

⑵ 药理毒理学研究部分：已完成申报新药Ⅱ期临床研究前的全部研究部分。

① AKJ-2的一般药理学研究：已完成。对于循环功能的影响研究、对于神经系统行为的影响研究、对于血压的影响研究、对于呼吸功能的影响研究、对于自主活动的影响研究、对于学习记忆的影响研究，结果表明受试动物在试验规定剂量范围内的各项行为与功能均未受影响。

② AKJ-2的急性毒性试验已完成（三种动物，两种给药途径）；

③ AKJ-2的CHL染色体畸变试验研究已完成；

④ AKJ－2对小鼠骨髓细胞微核试验研究已完成，结果表明AKJ－2对昆明种小鼠无致骨髓细胞微核形成作用；

⑤ AKJ-2的鼠伤寒沙门氏菌诱变性试验研究已完成，结果表明AKJ-2在有、无S9活化系统条件下对鼠伤寒沙门氏菌株TA97、TA98、TA100和TA102均无致突变性。

⑥ AKJ-2的长期毒性试验研究已完成。

⑶ 药效学研究部分：进行中。

① 通过大量系统的预试验初步证实AKJ-2具有广谱抗微生物感染（抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗癌）的作用。

② AKJ-2的体外细胞药效学试验已完成，证明有明显抑制杀灭HIV、HBV、甲型流感病毒、肺炎支原体的作用，且细胞毒性不显著。

⑷ 待完成的临床前研究：

① AKJ-2的药代动力学研究；

② AKJ-2的药效学研究；

本项目符合国家重点支持的创新中药、天然药物及产业化研发方向，具有创新性，有很高的社会经济意义，项目将产生高附加值，是将科技成果转化为产品，造福社会的典型，并能填补我国的产业空白。项目完成后应是能打入国际市场的创新药品。并能促进我国有自主知识产权的一类新药的开发。在尽早完成新药申报和临床试验后，能让我国的广大适应症患者使用上具有我国自主知识产权的新药。

项目在小试、中试、或生产条件下进行试验或小批量试生产的情况：

项目的生产工艺部分已成功地进行过上百次小试，并成功完成了AKJ-2生产工艺过程中提取分离的中试。中试产品的稳定性、收率、成品率等均符合产品的质量标准。

本项目产品在实际使用条件下的可靠性、稳定性、安全性考核情况：

AKJ-2的原料药稳定性试验已经完成，制剂的稳定性试验正在进行中。本项目产品的同系物AKJ-2已在2003年经历了临床试验，结果显示其可靠性、稳定性、安全性俱佳，预示了本项目产品的实际使用情况。