抗乙型肝炎国家一类新药AKJ-1

（一）项目概述：
    根据北京金本草中药科技发展有限公司（以下简称"金本草公司"）的研究结果，AKJ-1具有广谱的抗病毒作用。金本草公司拟将AKJ-1开发为抗乙型肝炎病毒的国家一类新药。
    项目创新点是继承和发展传统中药，使之与现代医药技术结合，打破传统的中药应用方式，采用新工艺制备出高纯度的化合物，开发新型抗病毒药物。本项目的关键技术是对中药研究上的技术创新，金本草公司在开发拥有自主知识产权的新药产品，开发具有中国特色的现代中药方面做出了重要的探索。
    项目已完成了新药临床前的主要研究工作，项目全部完成后将成为用于治疗乙肝的新药，在完成扩大适应症的后续药效学研究后，可用于治疗艾滋病、甲型流感、冠状病毒（含SARS）感染等病毒性疾病。

（二） 项目的社会经济意义及目前进展情况：
1、社会经济意义：
有资料显示，全球每年有100万人因感染乙肝病毒而死亡，占全球疾病死亡原因的第九位，可见慢性乙型肝炎是严重危害人类健康的疾病之一。中国法定报告传染病发病率最高的是病毒性肝炎，发病率为69/105，即每年约有90万个新发病例。长期肝炎患者约5000万人，病毒携带者约有1.5亿人。
治疗病毒性肝炎无特效药物，AKJ-1很可能有所突破。乙型肝炎病毒结构复杂，发病机制还没有最后搞清，病毒易产生变异，每一种药物或治疗方法，只能对特定的一部分乙型肝炎病毒起作用，人类在相当长时间内将无法彻底治愈乙型肝炎。目前公认的抗乙型肝炎病毒的有效药物只有干扰素和拉米夫定（贺普丁），且长期服用拉米夫定的患者已大部出现耐药性。加快研究高效低毒的抗乙型肝炎病毒的新药具有非常重大的意义。
AKJ-1是所有治疗乙型肝炎的中药中，罕见的提取到单体的经动物试验证明确有直接抗HBV病毒，并可与化学药拉米夫定等效的药物，而且停药后病毒复制反跳现象不明显，毒性低，总体优于拉米夫定。研制完成后项目的社会经济意义难以估量。
2、目前进展情况：
已完成的研究工作如下：
⑴ 药学研究部分：已完成。
① 完成了化合物AKJ-1的筛选，完成了AKJ-1标准品和对照品的四大光谱鉴定，完成了AKJ-1结晶和粉末的X光衍射研究，完成了AKJ-1的化合物热差分析研究，确证了AKJ-1的化学结构。
② 完成了AKJ-1的生产工艺研究，确立了AKJ-1的提纯技术、生产工艺；完成了AKJ-1的质量研究，建立了AKJ-1的标准品质量标准、原药材的质量标准、粗提物的质量控制方法与标准和原料药的质量控制方法与标准。
③ 完成了AKJ-1的原料药稳定性研究。
④ 完成了AKJ-1的制剂研究，确立了AKJ-1的剂型。建立了AKJ-1制剂的质量控制方法与标准。
⑤ 完成了AKJ-1制剂的稳定性研究。
⑵ 药理毒理学研究部分：已完成申报新药Ⅱ期临床研究前的全部研究部分。
① AKJ-1的一般药理学研究：已完成。对于循环功能的影响研究、对于神经系统行为的影响研究、对于血压的影响研究、对于呼吸功能的影响研究、对于自主活动的影响研究、对于学习记忆的影响研究，结果表明受试动物在试验规定剂量范围内的各项行为与功能均未受影响。
② AKJ-1的急性毒性试验已完成（三种动物，两种给药途径）；
③ AKJ-1的CHL染色体畸变试验研究已完成，结果表明AKJ－1在48～480 ｇ/ｍl浓度范围内未见诱发CHL细胞染色体畸变率增高；
④ AKJ－1对小鼠骨髓细胞微核试验研究已完成，结果表明AKJ－1对昆明种小鼠无致骨髓细胞微核形成作用；
⑤ AKJ-1的鼠伤寒沙门氏菌诱变性试验研究已完成，结果表明AKJ-1在1 ～ 5000.0 μg/皿浓度范围内，有、无S9活化系统条件下对鼠伤寒沙门氏菌株TA97、TA98、TA100和TA102均无致突变性。
⑥ AKJ-1的长期毒性试验研究已完成。
⑶ 药效学研究部分：已完成。
① 通过大量系统的预试验初步证实AKJ-1具有广谱抗微生物感染（抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗癌）的作用。
② AKJ-1的体外细胞药效学试验已完成，证明有明显抑制杀灭HBV病毒的作用，且细胞毒性不显著。
③ AKJ-1的抗HBV病毒的动物体内药效学试验已完成，三批实验重复证明内服AKJ-1有明显抑制HBV的作用，且停药后病毒载量未明显反弹。
④ Southern杂交检测AKJ-1在鸭体内对肝组织鸭乙型肝炎病毒感染的治疗试验已完成，结果表明：AKJ-1对肝组织总DHBV-DNA 有明显的抑制效果，抑制率为50.26%。（对照药拉米夫定抑制率为38.91%）统计分析表明有显著性差异。

本项目符合国家重点支持的创新中药、天然药物及产业化研发方向，具有创新性，有很高的社会经济意义，项目将产生高附加值，是将科技成果转化为产品，造福社会的典型，并能填补我国的产业空白。项目完成后应是能打入国际市场的创新药品。并能促进我国有自主知识产权的一类新药的开发。在尽早完成新药申报和临床试验后，能让我国的广大适应症患者使用上具有我国自主知识产权的新药。 项目在小试、中试、或生产条件下进行试验或小批量试生产的情况：
项目的生产工艺部分已成功地进行过上百次小试，并成功完成了AKJ-1生产工艺过程中提取分离的中试。中试产品的稳定性、收率、成品率等均符合产品的质量标准。

本项目产品在实际使用条件下的可靠性、稳定性、安全性考核情况：
AKJ-1的原料药稳定性试验已经完成，制剂的稳定性试验正在进行中。本项目产品的同系物AKJ-2已在2003年经历了临床试验，结果显示其可靠性、稳定性、安全性俱佳，预示了本项目产品的实际使用情况。

二、 项目产品市场调查与竞争能力预测
（一） 本项目产品的主要用途：
本项目产品主要能够有效地抑制HBV DNA的复制，降低血清转氨酶的水平，使肝脏炎症、坏死和纤维化的组织学改变得到明显改善。因此，本项目产品将是目前治疗慢性HBV感染的有效药物，可用于治疗血清HBV DNA阳性的HBV感染者。治疗对象包括：
⑴ 慢性乙型肝炎患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高；
⑵ 代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者；
⑶ 无症状HBV携带者(尤其是肝活检发现有肝炎证据者)，伴有活动性病毒复制，偶尔有过肝功能不正常者。
⑷ 肝腹水患者。

1、本项目产品目前主要使用领域的需求量：
中国传染病发病率最高的是病毒性肝炎，每年约有90万个新发病例。乙肝患者约5000万人，病毒携带者约有1.5亿人。治疗乙肝无特效药，AKJ-1很可能有所突破。5000万乙肝患者的年服用量约需AKJ-1约450,000Kg；在世界范围内需求量将更大。

2、未来市场预测：
我国是个肝炎大国，发病人数众多，仅慢性乙型肝炎病毒感染者就达1.2亿。慢性乙型肝炎病程迁延，如得不到及时的治疗，将会发展为肝硬化甚至肝癌，即人们通常所说的"乙肝发展三部曲 "。有资料显示，全球每年有100万人因感染乙肝病毒而死亡，占全球疾病死亡原因的第九位，可见慢性乙型肝炎是严重危害人类健康的疾病之一。
抗病毒感染药是增长最快的药物：世界抗病毒感染药物的年销售额约55～56亿美元；20世纪90年代以来每年以两位数的速率猛增，远高于抗生素（抗细菌）及抗真菌感染药物的增长。在微生物感染中70%以上是病毒性感染，90%的呼吸道疾病（包括SARS）是由病毒性感染引起的，但是大多数无药可治。AKJ-1是广谱抗病毒药：除了治疗乙型肝炎外，在扩大适应症后可有效治疗SARS、流感及其它病毒性感冒、爱滋病等疾病。AKJ-1适应症患者将数以亿计，必将获得各国政府的重视和支持。AKJ-1市场潜在需求量预计超过150亿美元。现在抗生素（抗细菌感染）的国际市场销售额已超过250亿美元，抗病毒药品的潜在需求要更大，但是因无有效的药品供应，造成上百亿美元的缺口。AKJ-1可大范围填补治疗空白，仅中国一年总用药需求量就大于840,000Kg（其中治疗乙肝的需求量450,000Kg）。如果销售价格定为6美元/g,则市场前景约有50亿美元。

3、本项目产品的经济寿命期：
应在20年以上。
医学界对乙肝基因结构的认识，25年来只走出了一小步，乙肝病毒结构复杂，发病机制还没有最后搞清，而且病毒容易产生变异，每一种药物或治疗方法，只能对特定的一部分乙肝病毒起作用，所以估计人类在相当长时间内将无法彻底治愈乙肝、目前已经问世或即将问世的抗乙肝新药应能保持相当长的经济寿命期。干扰素治疗慢性乙肝已有近30年的历史，目前仍是治疗乙肝的主要手段之一；而拉米夫定则是近年来开发的抗乙肝病毒的药物，于1999年经国家药检局批准上市，并于2000年列入国家基本药物目录。从上世纪90年代开始，人们开始试验用基因治疗的方法来治疗乙肝，但效果仍不太理想。人们预期：只有出现革命性的成果，并带来整个医学水平实现跨越式发展，乙肝才有可能彻底被人类攻克。
目前产品寿命期尚未开始。

（二） 本项目产品国内主要研制单位及主要生产厂家研发情况：
本项目产品属创新产品，已申报发明用途专利，目前在国内外均无生产厂家，经检索和了解也未发现有其它厂家或公司在进行研发。

（三） 本项目产品的国内外市场竞争能力分析：
由于目前国际公认的抗乙型肝炎药物只有针对人体免疫反应的干扰素和针对乙肝病原的拉米夫定，新药福乃洛韦从分析出来的药物的结构看出其只是基于阿昔洛韦的同一母核，只是一种结构修饰药，不是药理创新药物，疗效不会好到那里。上述药品均为进口药或仿制药，病毒性肝炎的病毒特性存在变异性和抗药性，因此此类药物从品种上讲已属稀缺，作为稀缺市场的补充，目前国内市场虽有许多号称抗乙肝的中成药，但治疗效果均不理想，大多只起保肝作用。AKJ-1作为疗效确切的抗乙肝药，属药理创新药，一旦问世将与干扰素和拉米夫定一起互为补充地承担起抗乙肝的重任，其地位将不可或缺和替代，在短期内不会面临市场竞争，此药因是一类药所以具备出口的必要条件，完全可以在国内外的市场竞争中脱颖而出，成为一颗药界新星。

预测本项目产品的市场份额：
据保守预测，本项目产品将来在问世之初，预计能占有0.2%的国内市场份额，产值达5000万元人民币。并能因其良好的药效表现，使得市场占有率迅速增长至1%以上，且能呈稳步上升趋势。
预测依据：⑴ 来自可期待的良好药效与不可替代性，以及药品市场上抗乙肝药物品种的稀缺，运用鸡尾酒疗法治疗病毒性肝炎已成为业界共识，本药的需求会很大，同时此药上市后应是处方药。
⑵ 随着本项目产品的产品再开发成功（扩大适应症），市场份额将会有更大幅度的增长。

三、 专家论证意见：
（一） 对项目的真实性、科学性、立项意义的评价：
该项目报告及所附材料可靠真实，符合国家新药研发方向和要求。已完成的研究表明：此项目是我国自行研制的，具有自主知识产权的抗病毒创新药物，起点高，创新性强，市场广阔，将成为中药现代化成功的范例。

（二） 对项目的技术水平描述的准确性、技术路线可行性的评价：
该项目所进行的试验研究，设计合理。其实验均为与中国医学科学院药物研究所、军事医学科学院、中国中医研究院中药研究所等国家级研究院所合作完成。其报告中对技术水平的描述准确，技术路线可行。

（三） 对项目投资预算的评价：
根据企业近期完成的投资额积极资金来源、用途情况，根据企业提供的相关材料，企业的投资预算合理，新增资金筹措渠道可靠。

（四） 对项目能否如期完成总体目标、经济指标、技术质量指标、进度指标等内容的评价及修改意见：
根据对该研究项目前一段工作进度的考察，该项目的总体目标、经济指标、技术质量指标、进度指标等应能如期完成。

（五） 其他有关建议：
希望尽快完成该项目上市前的新药申报工作。该项目研究表明除抗肝炎病毒外，且对艾滋病毒等其它病毒的研究提供了一定基础，建议在完成抗乙肝病毒新药研发的同时，在经费允许的条件下，尽快开展抗艾滋病毒等方面的研究，早日满足广大患者临床治疗的需求。