月见草种子油中药用有效成分
γ-亚麻酸（GLA）的精制及浓缩产品开发

一、概述：
  前列腺素（Prostaglandins）是人类1966年分离成功的，其对人体心血管系统及其它器官起着重要的调节作用。目前，人工合成的前列环素（PGL2）、前列腺素E1（PGE1）和前列腺素E2（PGE2）已用于临床治疗各类心脑血管疾病。人工合成前列腺素用于临床治疗心绞痛、高血压、高血脂、减少血栓形成被证明确切有效，但合成前列环素（PGL2）和前列腺素E1（PGE1）的费用十分昂贵。前列环素（PGL2）半衰期只有2-3分钟，且只在碱性环境中稳定，临床只能用于静脉注射；而前列腺素E1（PGE1）只能静脉或动脉注射且长期输注会导致动脉导管强度减弱，这些缺点大大限制了合成前列腺素的应用。
  前列腺素是花生四烯酸的衍生物，因此科学家们一直在寻找含有相近脂肪酸的植物油。月见草（Oenothera bicnnis L）是常见于我国东北、华北地区的野生植物，资源丰富，目前已引种栽培。其种子含油量达15%左右。油中具有多种生物活性物质。其中γ-亚麻酸（γ-Linolenic acid简称GLA），在人体内可合成前列腺素，具有抑制血栓素形成，防止血浆中脂肪沉积，降低血液中胆固醇水平等功效，成为科学家们预期的合成前列腺素的替代品。但是，目前市场上的月见草油精制成胶丸作为药品用于临床已被证明其对治疗心血管疾病的有效率低，在临床服用后短期内（半年至一年）作用效果不明显。这是因为：
1.在月见草种子油中GLA含量通常小于10%，含量较多的为亚油酸(75%左右) ，其次为长链饱和脂肪酸。
2.月见草油是甘油三酯，在人体内代谢速度慢，大部分月见草油在没有进行环氧化作用之前就被排出体外。
3.月见草油的GLA以H形分布存在于甘油酯中，对参与血液前列腺素影响 的选择性较差。
综上所述GLA作为有效药物应用必须经过再精制及富集，使GLA的含量提高到20-30%，利用GLA高含量产生的在人体内的强渗透力和环氧化作用的高选择性等特点达到迅速有效地治疗心脑血管疾病的目的。

二、高含量GLA的药用价值：
高含量GLA的药用价值已是业界共识，文献记载：
当GLA（乙酯）含量达到23%用于治疗高血压时，25例重症高血压患者口服每天3克，停用其它降压药物，平均血压由162mmHg降至128mmHg，无副作用发生。这一效果与输入前列环素（PGL2）相近，但用药费用是前列环素（PGL2）的三十分之一，且临床使用方便；与现售口服月见草油胶丸相比，该效果是坚持服用月见草油胶丸一年后作用的约15倍。
当GLA（乙酯）含量达到23%用于治疗高血脂时，19例患者口服每天3克，血浆甘油三酯平均降低30%，血浆胆固醇轻度下降，无副作用发生。其降低血脂作用比三甲唑嗪药物快且效果明显。输入合成前列腺素与口服月见草油胶丸均没有明显降血脂作用。多数用于降血脂的西药均有较大副作用，在这一点上GLA有利于临床应用。
口服含量达到23%的GLA（乙酯）会使血液中前列腺素E1（PGE1）增加，从而使动脉粥样硬化的趋势减少，并软化血管，不仅如此，还没有输入前列腺素E1（PGE1）带来的血管强度减小的副作用。
当GLA（乙酯）含量达到25%用于治疗冠心病时，11例患者每天口服1.8克，射血分数平均由0.29增加到0.35，增加20%，无副作用发生。与每天输入200ng/kg体重前列环素（PGL2）效果相近，是服用硫氮卓酮效果的二倍，费用则是前列环素（PGL2）的六十分之一，并没有钙拮抗剂带来的副作用。
当GLA（乙酯）含量达到50%用于抑制血栓素A2、增加前列环素（PGL2）的体内形成时（前列环素有强扩张血管和抗血小板聚集作用），给两组白鼠分别输入前列环素（PGL2）和服用上述含量GLA，结果GLA消除血栓作用是前列环素（PGL2）的70%。
当GLA（乙酯）含量达到25%用于治疗心绞痛时，7例对硝酸酯产生耐药性的患者每天口服3克，其中5例症状完全消失，2例部分改善，无副作用发生。
使用高含量GLA治疗心脑血管疾病，临床效果与人工合成前列环素（PGL2）和前列腺素E1（PGE1）相近，由于GLA可以口服使用，生产成本低，使其临床使用性优于前列环素（PGL2）和前列腺素E1（PGE1）。又由于GLA直接参与人体内各种前列腺素的平衡，使其在治疗心脑血管疾病上比现售月见草油胶丸和其它西药效果更为明显与稳定，临床使用方便，无副作用发生。开发高含量GLA药品，因其是在已有成药基础上进行改造，实验阶段工作相对简化，既能节约开发周期，又能节省开发费用。高含量GLA产生的良好的药效和市场前景，定能为投资者带来巨大的经济与社会效益。

三、实施方案：
1.工艺路线：
提高月见草油GLA的含量，充分发挥其药用功效，是本项目的目的，而确立有效的GLA精制富集方法则是本项目实施的关键。
本项目拟采用低温冷冻结晶工艺。低温冷冻结晶法精制及浓缩月见草油中的GLA是根据各种不同脂肪酸的不同熔点，在低温下精制分离，利用GLA在低温下形成结晶的性质，使GLA含量可提高到20%以上。该方法优点在于在低温下多烯酸的结构稳定，不易发生氧化或异构化反应。控制其冷冻温度可保障GLA的一定纯度。
2.GLA精制成本估算：
根据实验结果分析，选用GLA含量在9%的月见草油为原料，中试生产时若每次投料50kg，通过低温冷冻精制浓缩，可获得6kg含量为24%以上的GLA产品，其收率为12%。每个工艺流程需要4小时，若以超临界CO2萃取技术生产月见草油为原料（GLA含量可达到10-11%），生产精制富集的GLA产品其含量可达28-30%。
上述实验分析表明富集1kg高含量GLA的精制月见草油中试成本约为1000元/kg，其中原料、辅料成本约占83%（若采用超临界CO2萃取技术自提原料油，则使成品GLA含量约提高4-6%），人工、水电、管理费约占17%。
采用大生产方式进行生产时，生产成本将会低于中试成本。
从中试成本来看将来的产品市场的价格接受能力应是可行的。将来产品以0.5g/粒计算，则每粒胶丸的成本为0.5元，这一成本虽然接近现在市场上出售的月见草油胶丸的零售价，但因其有效物GLA含量高于原产品3倍左右，临床疗效是现售月见草油胶丸的15倍以上，且大大增加了治疗各类心脑血管疾病的适应症范围，更远远低于合成前列腺素的造价，因此其成本不仅没有实际高于市场现售的月见草油胶丸，还会因其确切的疗效和广大的适用人群而产生出远远超出期望的市场表现。